近日，國際頂級學術期刊《Nature Communications》以“Late-Stage Guanine C8–H Alkylation of Nucleosides, Nucleotides, and Oligonucleotides via Photo-mediated Minisci Reaction”為題，在線報道了東南大學化學化工學院葛裕華教授團隊在核酸直接化學后修飾的重要進展。東南大學化學化工學院葛裕華教授、上海交通大學陳剛副教授為共同通訊作者，東南大學化學化工學院為第一通訊單位，博士生謝若芊和碩士生李婉露為共同第一作者。
模仿天然核苷結(jié)構的核苷及核苷酸類似物常被用作為抗腫瘤和抗病毒藥物，其堿基功能化修飾的寡聚核苷酸被廣泛應用于化學生物學的活性藥物發(fā)現(xiàn)，選擇性高效合成一直是有機合成領域的挑戰(zhàn)熱點之一。鑒于此類生物分子多重活性的重要性，已有研究人員開發(fā)了多種非天然核苷以及核苷酸的合成方法。然而，已報道方法往往合成步驟冗長、總收率低下：包括以核糖與堿基為基礎原料，對堿基進行糖基化的從頭合成的方法；從保護基修飾的核苷為原料，進行多步化學修飾的方法。在對RNA/DNA寡核苷酸的堿基進行官能化修飾時，需要從先行修飾后的亞磷酰胺為原料，通過磷酰胺化學進行固相DNA合成而實現(xiàn)；或者以修飾后的5’-三磷酸核苷為原料，進行DNA聚合酶催化合成來實現(xiàn)，同時存在DNA聚合酶與非天然核苷單體不兼容的風險。
作者首次報道了一種通過鄰苯二酚促進、光介導的Minisci反應的合成方法，即用烷基硼酸及其衍生物高收率、高選擇性地獲得鳥苷及其類似物（RNA/DNA寡聚核苷酸中鳥嘌呤）的C8位點直接烷基化產(chǎn)物：首先完成了鳥嘌呤及其類似物C8位以及尿嘧啶及其類似物C5位直接后修飾，接著對復雜的二核苷、環(huán)二核苷以及單/雙/三磷酸核苷酸進行烷基化修飾，最后對挑戰(zhàn)性更高的RNA/DNA寡聚核苷酸高選擇性實現(xiàn)鳥嘌呤的C8位點直接進行官能化。該方法具有高效、溫和、水相兼容以及底物范圍廣等特點，突破了前人對核苷、核酸烷基化方法的局限性（反應條件苛刻、步驟較長和底物拓展范圍窄等）。這一高效的后修飾方法以及豐富的產(chǎn)品化合物庫，在核酸藥物開發(fā)和核酸化學生物學研究等領域具有廣譜適用性。
該研究成果得到上海交通大學化學化工學院、青海省自然科學基金項目、國家自然科學基金的支持。
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