Tetronate類抗生素是一類以乙酰乙酸內酯基團為特征且數量持續增長的天然產物,因其多樣的生物活性和特征結構而備受關注。值得注意的是,由環己烯和tetronate片段以螺環方式相連形成的大環化spirotetronate產物,如chlorothricin、kijanimicin和lobophorin A等,是tetronate家族中最具代表性和數量最龐大的成員。其經典的核心結構已被證明遵循統一的生物合成邏輯:在形成成熟的tetronate線性聚酮后,由兩步酶促分子內Diels-Alder(IMDA)級聯反應完成骨架組裝。然而,在線性聚醚tetronate類天然產物(如tetronasin和tetronomycin)的生物合成中,催化上述級聯D-A反應的兩類同源蛋白發揮了不同的功能,依次催化了一步雜D-A反應和一步周環重排。這些研究體現了同源生物合成酶在進化過程中的功能創新,從而驅動天然產物的化學多樣性。
本課題組聚焦非經典tetronate天然產物lucensimycin A,開展生物合成研究,通過體內基因敲除、體外酶學表征、化學衍生化策略和結構生物學手段,完整解析了其生物合成途徑,并揭示通過酶促立體選擇性親核取代反應構建非典型螺環骨架的全新機制,相關成果發表于Journal of the American Chemical Society。
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