交叉偶聯反應是構建碳碳(C?C)和碳雜原子鍵的核心工具，其在藥物合成、天然產物制備及材料科學中意義重大。然而，傳統批處理的高能耗、長周期、催化劑不穩定等問題限制了其大規模工業化應用。
流動化學(FlowChemistry)通過微反應器的精準控制及連續化生產模式，正為這些挑戰提供顛覆性解決方案。
下面一同了解那不勒斯費德里科二世大學藥學MargheritaBrindisi教授團隊對流動化學在交叉偶聯反應中突破性案例的深度解析。
一、突破性案例
Suzuki偶聯：
均相與非均相體系的完美碰撞
Suzuki偶聯反應是一種鈀催化的偶聯反應，由日本化學家AkiraSuzuki于1979年首次報道，廣泛應用于構建碳-碳鍵，尤其在芳基-芳基或芳基-烯基連接中表現突出。
Suzuki偶聯反應具有高官能團耐受性、廣泛底物范圍等優勢，而同時也存在催化劑、硼酸工業化成本較高、反應效率低等缺陷。
在流動化學中實施Suzuki偶聯可以有效解決上述問題，提高反應的效率、安全性和經濟性。
案例將分別展示均相和非均相的鈴木交叉偶聯反應在流動化學中的應用。
1.連續流鈴木交叉偶聯反應均相案例
①Nagaki團隊的藥物前體單程合成
2024年，Nagaki團隊發表了一篇關于使用微反應器進行鋰化、硼化和鈴木偶聯通過閃速化學生產纈沙坦前體的論文，在單一流動過程中顯著提高了反應效率。
圖 1 纈沙坦前體偶聯工藝流程
該方案首先將芳基鹵化物(2-溴苯甲腈)低溫下鋰化。再將混合溶液(硼酸、堿、催化劑)以超快流速通過微型反應管，僅用時143秒完成鋰化、硼化、偶聯三步串聯反應，產物純度達99%。同樣的方法也應用于二氟尼柳前體，用時97秒，產率91%。
②高橋團隊連續流鈴木交叉偶聯研究
圖 2 高橋團對報道的連續流鈴木交叉偶聯
高橋及其同事提出了一種新合成方法，用于合成含哌啶基甲基的二芳基衍生物。他們利用流動微反應器，從對哌啶基甲基的鋰化開始，然后進行硼化。得到的芳基硼酸三甲酯在水解后與芳基碘化物和醋酸鈀進行交叉偶聯，最終在一分鐘內定量獲得含哌啶基甲基的雙芳烴化合物。這一過程成功整合了鈴木?宮浦交叉偶聯反應，避免了有毒試劑的使用。
③卡普迪團隊報道用于核苷酸合成的鈴木交叉偶聯
圖 3 卡普迪團隊報道用于核苷酸合成的鈴木交叉偶聯
2023年，卡普迪及其合作者討論了一種在流動中快速合成核苷類似物的新方法，應用了鈴木交叉偶聯和赫克烯基化。該方法解決了大多數催化過程中的問題，包括反應時間長、產生副產物以及使用大量溶劑和硅膠。通過對模版化合物I-dU和3-甲氧基苯基硼酸的反應優化，確定了在不到9分鐘內以95%產率獲得目標產物的條件，而在燒瓶中則需要3小時。
2.連續流鈴木交叉偶聯反應非均相案例
①Kawasaki團隊的超臨界CO?連續萃取聯用技術
2021年，Kawasaki和他的同事首次報道了非均相連續Suzuki交叉耦合和快速提取的方案。
在大多數情況下，反應混合物中不僅含有目標聯芳基產物，還包含大量副產物。此外，由于使用了以四氫呋喃(THF)和水為主的親水性溶劑體系，使得連續萃取操作面臨困難。
為解決這些問題，研究人員選擇了環保的超臨界二氧化碳(scCO?)作為萃取溶劑——這種溶劑可通過系統減壓操作輕松去除。
圖 4 超臨界二氧化碳萃取連續合成工藝流程
該方案將乙醇配制的4-溴苯甲腈與苯硼酸溶液，與三磷酸鉀水溶液混合后，于80°C條件下通過填充鈀催化劑和硅藻土的反應柱。當系統達到穩態(60分鐘后)，配合背壓閥(BPR)調控，引入超臨界二氧化碳(scCO?)與2-甲氧基乙醇形成液-二氧化碳乳濁體系以溶解產物。
經連續流動工藝運行24小時穩定產出，目標產物收率達83%，且未檢測到鹽分殘留，分離效率達到最優化。
②Kobayashi團隊采用連續流動系統評估鈀催化劑性能
圖 5 Kobayashi團隊報道的非均相連續流鈴木交叉偶聯
Kobayashi團隊開發了一種評估商用鈀催化劑在連續流動系統中性能的方法，并驗證了其在Merrifield聚苯乙烯基催化劑上的應用。在反應過程中，含芳基溴化物和硼酸的溶液與含磷酸鉀的水溶液混合后，經過預熱的反應器線圈和鈀催化劑柱，在80°C下進行處理。該系統連續運行至少3小時，成功處理了超過10.8mmol的芳基溴化物，產率達58%至99%。此外，他們將反應規模擴大，48小時內獲得了29.2克的分離產物。
Sonogashira偶聯反應
Sonogashira偶聯反應是一種鈀催化的交叉偶聯反應，由日本化學家KenkichiSonogashira及其同事于1975年首次報道，主要用于末端炔烴與芳基或烯基鹵化物的高效偶聯，構建C(sp2)-C(sp)或C(sp3)-C(sp)鍵，生成取代炔烴類化合物。
Sonogashira偶聯反應能夠快速合成多功能取代炔烴，產率較高。同時也存在銅鹽易被氧化等問題，影響反應產率甚至可行性，而流動化學能夠很好地解決這個問題。
1.Kappe團隊的丙烯氣體流動偶聯策略
該方案以丙炔氣體為原料合成BACE1抑制劑的關鍵中間體——該抑制劑目前正處于阿爾茨海默病疾病修正療法的后期臨床試驗階段。該方案通過流動化學工藝完美解決了丙炔氣體安全性與傳統反應效率低下兩個問題。
圖 6 丙烯氣體流動偶聯工藝流程
工藝詳情：單程實驗的最佳條件是在160°C下1.6當量丙炔和10min停留時間，以得到85%單產物。
圖 7 【新案例】多步連續合成阿爾茲海默癥治療藥物關鍵中間體氨基咪唑
2.Lee團隊：Pd-Cu管式反應器實現高效反應
圖 8 由KenLee及其同事報道的非均相連續流Sonogashira交叉偶聯
Lee及其同事通過將Cu反應器與Pd管式反應器串聯，實現了高效的整體反應。Pd管式反應器是一種化學反應器，鈀（Pd）位于內表面并起催化作用。將2-乙炔基-1,4-二甲基苯、DIPEA和各種芳基碘化物的二甲基甲酰胺（DMF）溶液首先在Pd反應器中停留2.8分鐘，隨后在Cu反應器中停留2分鐘，總反應時間為4.8分鐘。在優化條件下，他們成功合成了一系列含有電子吸引和供電子取代基的8種化合物，轉化率和產率高達41%至99%。此外，經過多次催化循環后，該催化性能依然能夠保持。
二、研究結論
交叉偶聯反應是生成全新碳?碳和碳?雜原子鍵的強大工具。2010年，諾貝爾化學獎授予了赫克、根岸和鈴木，以表彰他們在鈀催化交叉偶聯反應發展中的重要貢獻，強調了這些反應在有機化學領域的革命性影響；
本綜述旨在通過突出連續流動化學關鍵優勢，展示最近在鈴木、赫克、布赫瓦爾德?哈特維格、園田、根岸和斯蒂爾交叉偶聯反應的流動化學中的創新；
文中顯示了對更高效、更安全和可持續過程的需求，連續流動化學作為一種創新工具顯著影響了有機化學領域以及藥物發現和開發的軌跡。
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